Новостной ролик. Нам показывают полыхающий на горизонте Ракун Сити (Raccoon City), пресс-конференцию в Белом Доме, ролик о строительстве нового завода фармацевтической корпорации WilPharmа (УиллФарма), сюжет об акции протеста против ее деятельности, сюжет о организации ТерраСейв (TerraSave), занимающейся поиском и помощью пострадавшим от биологических атак, сюжет о Кёртесе Миллере (Curtis Miller), который раньше работал на WilPharma, а теперь обвиняется в терроризме и нанесении вреда имуществу. Клэр Рэдфилд, являющаяся членом ТерраСейв, прилетает в аэропорт Гарвардвилля (Harvardville), чтобы встретиться с семьей, которой она помогает.

К аэропорту подлетает пассажирский самолет. Бортпроводница проверяет пассажиров и замечает, что одному из них плохо. Он явно находится на последних стадиях заражения Т-вирусом и пытается предупредить стюардессу, однако вскоре превращается в зомби. Клэр сидит в зале ожидания с племянницей своей коллеги. Девочку зовут Рэни Чоула (Rani Chawla). У Клэр завязывается разговор с соседом — седовласым мужчиной в костюме и с кейсом, который вкоре уходит. Рэни замечает сенатора Рона Дэвиса (Ron Davis), проходящего мимо. К нему направляется протестующий в маске зомби. Его арестовывает офицер полиции, которого в тот же момент кусает настоящий зомби. Один из охранников сенатора открывает огонь по зомби, но его кусает полицейский, погибший минуту назад. Второго охранника постигает та же участь. Эта сцена вызывает панику у толпы — все разбегаются. Во всеобщей неразберихе Клэр замечает Кёртиса. В этот момент в здание аэропорта врезается самолет — на его борту все уже стали зомби. Клэр, Рэни и сенатор Дэвис укрываются в VIP-зале ожидания аэропорта.

Ночь. Аэропорт отрезан оцеплением морской пехоты США и местной полиции. Выживших выводят по одному, многие до сих пор заблокированы внутри здания. К двум офицерам команды быстрого реагирования (SRT, Special Response Team) Анджеле Миллер (Angela Miller, сестра Кёртиса), и Грегу Гленну (Greg Glenn) присоединяется правительственный агент с опытом в подобных инцидентах, Леон Кеннеди. Группа проникает в здание через крышу, начиная поиск. Леон присматривает за неопытными коллегами и находит Клэр с остальными выжившими. По пути к выходу, Грега кусает зомби, и он остается в здании, жертвуя своей жизнью ради остальных. Выжившим удается с боем прорваться к выходу из терминала.

Клэр, ранее боровшаяся с деятельностью WilPharmа, меняет свою позицию, когда узнает, что корпорация создала вакцину против Т-вируса, которая могла бы спасти многие жизни. Неожиданно происходит взрыв, уничтожающий все грузовики WilPharma, перевозившие антидот. Клэр едет в штаб-квартиру WilPharma вместе с тем самым седовласым мужчиной из аэропорта, который оказался работником корпорации Фредериком Доунингом (Frederic Downing), за новой партией. После небольшой экскурсии по штаб-квартире, Фредерик показывает Клэр молекулярную структуру G-вируса и уходит за образцом антивируса.

Клэр сообщает Леону, что WilPharma обладает образцом G-вируса и узнает, что Леон с Анджелой были свидетелями пожара в доме Кёртиса (он сам поджег свой дом, осознавая, что ему осталось совсем недолго). Фредерик звонит Клэр, чтобы предупредить ее, что неизвестный только что заминировал и покинул лабораторию. Клэр выглядывает в окно внутреннего двора и видит Кёртиса с чемоданом в руках, бегущего по центральному саду. Бомба детонирует, Клэр ранена осколком стекла.

Приезжают Леон и Анджела. Леон бежит наверх к Клэр, пока Анджела осматривает первый этаж. Кёртис встречает Анджелу в саду. У него мало времени и он говорит ей только, что правительство скрыло некоторые события в Ракун Сити (Raccoon City), повлекшие смерть их родителей. Отряд спецназа блокирует комнату, держа на крючке Кёртиса. Он вкалывает себе G-вирус и мутирует, убивая бойцов спецназа одного за другим. Леон спасает Анджелу из этой мясорубки, в то время как Кёртис крушит все на своем пути. Полагая, что Кёртис мертв, оставшиеся бойцы спецназа поднимаются наверх на лифте, тогда как Леон с Анджелой остаются ждать следующего. Кёртис выбирается из-под завалов, продолжая мутировать. Он забирается по зданию и убивает оставшихся спецназовцев, разорвав трос лифта.

Помещения здания штаб-квартиры подвергаются выжиганию компьютерной системой WilPharma, пытающийся не допустить повторения инцидента в Ракун Сити. Леон и Анджела прыгают в бассейн с водой, Леон целует Анджелу под водой, передавая ей немного воздуха. Героев смывает потоком воды, когда Леон простреливает стеклянную стену бассейна. Они оказываются в огромном подземном помещении, разделенном на секции. В это время Клэр добирается до командного центра, пытаясь отключить систему биологической защиты и распечатать здание. У нее ничего не получается, а Кёртис активизирует еще одну систему защиты. На этот раз, отдельные секции здания будут по очереди сбрасываться вниз под землю, а потом будет произведен взрыв.

Кёртис нападает на Леона с Анджелой, когда они пытаются найти путь к спасению. Он видит угрозу только в Леоне. Подойдя к Анджеле, он на секунду приходит в сознание и говорит ей, чтобы она бежала. Леон спускается за Анджелой на тросе, они практически спасены, но Кёртис хватает Анджелу щупальцем, когда последняя платформа уходит из-под его ног. Леон, держащий Анджелу из последних сил, стреляет прямо в глаз Кёртису, и тот падает в пропасть.

Леон, Анджела и Клэр выходят из здания, Клэр тут же спешит обвинить сенатора Дэвиса в том, что именно он стоял за инцидентом в аэропорту и за скрытием правды о нем. Леон говорит, что Дэвис ни о чем не знал. В этот момент Клэр понимает, что настоящим злодеем является Фредерик, продававший Т-вирус на черном рынке, спровоцировавший инцидент в аэропорту, в самолете, уничтожение вакцины. Позднее его арестовывает Анджела, когда он пытается продать информацию корпорации на черном рынке. На следующий день, Леон рассказывает Анджеле и Клэр, что Фредерик признался во всех преступлениях, в том числе и в акте биологического терроризма в аэропорту. Он сделал это, чтобы прорекламировать Т-вирус перед опальным генералом Гранде (Grande), потенциальным покупателем. Также Леон говорит, что Фредерик был обычным исследователем в корпорации Umbrella («Амбрелла»), который похитил образцы обоих вирусов и скрылся из Ракун Сити непосредственно перед инцидентом. Работая в WilPharma, у него появилась возможность искать потенциальных покупателей и работать над противоядием одновременно. Герои прощаются друг с другом и расходятся в разные стороны — каждый, следуя своему собственному пути.

Новости сообщают, что Рон Дэвис перестал являться сенатором за инсайдерские сделки с ценными бумагами WilPharma. Заголовок газеты, лежащей у Дэвиса на лице гласит: «TriCell (ТрайСелл) предлагает купить WilPharma». Рука Дэвиса падает со стола, и мы понимаем, что он мертв. Нам показывают монитор компьютера Дэвиса — с него удаляются важные файлы корпорации WilPharma. Фильм заканчивается сценой в руинах штаб-квартиры WilPharma. Рабочие TriCell в защитных костюмах исследуют остатки офиса и находят кусочек тела Кёртиса, зараженного G-вирусом, и помещают его в герметичный контейнер.